共识背景

• 认知功能障碍疾病是老龄化社会重大公共卫生挑战
• 国家将精准诊断列为核心目标
• ATN诊断框架有局限，需优化诊疗路径
• 我国缺乏相关指南或共识

认知功能障碍疾病的多因性及生物学标志物的辅助诊断定位

• 疾病分类：主观认知下降、轻度认知障碍、痴呆
• 患病率：中国≥60岁轻度认知障碍患者3877万例，痴呆患者1507万例，主观认知下降患病率46.40%
• 病因分类：神经退行性（阿尔茨海默病型、非阿尔茨海默病型）、非神经退行性（参考MIDNIGHTS原则）
• 诊断方法：采集病史、神经系统查体、认知功能筛查量表、血液标志物及头部结构影像学检查
• 警示信号：快速进展性痴呆、发病年龄早、病情有波动性、高危因素暴露、高危行为史、神经系统检查异常、神经心理学测验结果与临床表现不符
• 生物学标志物：脑脊液标志物检测可反映脑组织病理情况，PET影像学标志物需与其他检查结果整合分析
• 推荐意见
  • 基于检查结果形成病因假设，指导一线生物学标志物选择（I级推荐，A级证据）
  • 积极寻找非神经退行性认知功能障碍的可治疗病因，警惕可治性痴呆（IIa级推荐，B级证据）
  • 加强中老年患者自身免疫性脑炎与神经退行性认知功能障碍的鉴别（IIb级推荐，C级证据）
  • 综合判断非阿尔茨海默病源性痴呆中的阿尔茨海默病病理改变（IIa级推荐，B级证据）

认知功能障碍疾病诊断标志物的选择顺序

• 初步检查：收集家族史等信息，进行神经系统和体格检查、认知量表筛查、常规血液检查、头部MRI或CT检查，特定情况可采用静息态脑电图
• 特殊情况：考虑罕见神经系统疾病，寻找独特特征，应用其他生物学标志物
• 标志物选择：总结临床和影像学结果，指导一线生物学标志物选择，根据一线结果决定二线标志物选择
• 常见疾病诊断
  • 阿尔茨海默病：结合特异性生物学标志物，优先考虑腰椎穿刺脑脊液检查，脑脊液标志物提示淀粉样变性和tau蛋白病理可提供病因诊断依据

阿尔茨海默病诊断

• 脑脊液标志物
  • 阴性可排除，需重新评估病因假设
  • 临界值及孤立性 Aβ 阳性需二线标志物明确诊断
• Aβ -PET
  • 提高诊断准确性，与尸检 Aβ 病理高度一致
  • 作为脑脊液试验参考标准，与脑脊液 Aβ 结果一致性高
  • 临界值且高度怀疑时，阳性可确诊，阴性需重新考虑诊断
• 18F -FDG PET
  • 反映脑代谢，诊断与鉴别诊断有重要意义
  • 孤立性 Aβ 阳性时，典型低代谢模式支持诊断
• APOEε4 等位基因
  • 影响脑脊液标志物水平，分层制定诊断标准
  • 携带者 Aβ42 阈值降低，p -tau181/Aβ42 比值更优

额颞叶变性诊断

• 诊断流程
  • 询问病史，关注精神、认知和语言功能
  • 神经系统和精神状态检查，采用相关量表筛查
  • 完善头部 MRI、肌电图等检查
• 影像学检查
  • 额叶和（或）颞叶萎缩是支持性证据，随访动态变化提高准确性
  • SPECT 或 PET 功能影像学提高诊断准确性
  • 不同亚型 18F -FDG PET 葡萄糖代谢表现各异
• 脑脊液标志物检测
  • 非典型低代谢区域时，A +T +支持阿尔茨海默病表现，A +T -需重新审视诊断
• 基因检测
  • 常见突变基因：C9orf72、MAPT 和 GRN
  • 罕见突变基因：CHMP2B、VCP 等
  • 根据不同情况进行基因筛查

路易体痴呆诊断

• 核心症状
  • 波动性认知障碍、幻视、快速眼动睡眠期行为障碍、帕金森综合征
• 间接诊断方法
  • DAT -SPECT 检测，阴性时不可直接排除，可进一步检查
  • 123I -MIBG SPECT 摄取降低辅助诊断，结果需谨慎解释
  • 多导睡眠图监测，快速眼动睡眠期无肌张力缺失辅助鉴别

进行性核上性麻痹诊断

• 临床表现
  • 眼动功能障碍、姿势不稳、帕金森样症候群和认知功能障碍
• 影像学检查
  • 头部 MRI 显示中脑萎缩，“蜂鸟征”和“牵牛花征”有诊断价值
  • MRPI 有较高预测效能
  • 18F -FDG PET 典型区域低代谢，非典型区域个体化评估

皮质基底节综合征诊断

• 临床特征
  • 不对称肌张力障碍、肌阵挛、帕金森样肌强直
• 影像学检查
  • CT 或 MRI 排除其他疾病，18F -FDG PET 明确低代谢模式
• 脑脊液标志物检测
  • 排除潜在阿尔茨海默病病理，Aβ 阴性支持诊断

无明确假设诊断

• 脑脊液检查
  • 提高早发型认知障碍诊断精确性，优化治疗策略
  • 复杂和非典型病例首选，不确定或阴性时采用 18F -FDG PET

推荐意见

• 阿尔茨海默病
  • 优先脑脊液检查，指导二线标志物选择
  • 脑脊液 Aβ 临界值，复查或行 Aβ -PET 检查
  • 孤立性 Aβ 阳性，行 18F -FDG PET 检查
  • 行 APOEε4 基因检测，分层制定诊断标准
• 额颞叶痴呆
  • 有条件接受 18F -FDG PET 检查
  • 非典型低代谢分布，行脑脊液 ATN 诊断框架检测
• 路易体痴呆
  • 有条件行 DAT -SPECT 检查，必要时联合 123I -MIBG SPECT
• 进行性核上性麻痹
  • 有条件行 18F -FDG PET 检查
• 皮质基底节综合征
  • 有条件行 18F -FDG PET 检查，接受脑脊液 ATN 诊断框架检测
• 复杂病例
  • 首选脑脊液 ATN 诊断框架检测
• 血液标志物区分相关与非相关认知功能障碍，联合检测并综合评估，提高预警及进展风险评估准确性（I级推荐，B级证据）
• 血液标志物纳入临床实践，高风险人群初筛，阳性或疑似病例进一步验证，建立诊断路径（II级推荐，B级证据）

基于血液、唾液的认知功能障碍疾病筛查（以阿尔茨海默病为例）

• 血液标志物
  • 血浆 Aβ42/Aβ40 比值、p -tau181、p -tau217、GFAP 和 NfL 发挥关键作用
  • 各标志物与阿尔茨海默病病理、认知功能下降相关
  • 结合多种标志物和指标综合评估，提高诊断可靠性
• 认知量表评估
  • 与血液标志物联合应用，提高早期精准识别与风险分层潜力
  • 血浆采集和认知量表评估联合有望成为筛查工具

血液标志物检测

• 适用人群
  • 家族性阿尔茨海默病基因突变患者
  • 轻度认知障碍、轻度行为损害、主观认知下降患者
• 检测方法
  • 存在客观认知功能障碍的高风险人群，选灵敏度≥90％且特异度≥75％的血液标志物分诊检测
  • 血液标志物阴性，评估非阿尔茨海默病源性认知功能障碍原因
  • 血液标志物阳性，进一步行Aβ - PET、脑脊液检测或高精准血液标志物检测
• 联合检查
  • 联合脑脊液或影像学检查，提高诊断准确性、特异性，监测病情及疗效
• 辅助诊断
  • 用于早期认知功能障碍或不典型疑似病例，及与其他神经系统变性疾病鉴别
• 鉴别诊断效能
  • 血浆p - tau217、p - tau231和p - tau181是不同痴呆的最佳鉴别诊断指标
  • 6种标志物联合对轻度认知障碍或阿尔茨海默病诊断及鉴别有较高曲线下面积

其他体液标志物

• 唾液
  • 乳铁蛋白水平下降与脑组织Aβ沉积和tau蛋白异常磷酸化相关
  • 检测APOE基因关键位点确定基因型，评估发病风险及进展
• 尿液
  • 含阿尔茨海默病相关神经丝蛋白等分子，用于风险评估与辅助筛查